医学科学

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以下是关于DMD/BMD基因治疗和临床试验方面的最新进展,希望能让患者和家属客观了解目前阶段基因治疗发展到什么水平,主要的基因治疗策略优缺点如何,今后发展的方向在哪里。愿这篇文章能给大家带去一些希望和慰藉。

-肌萎缩侧索硬化症(LGMD2C)是最常见的肢带肌病之一。它影响每1,000,000人不到10人,其特征是骨盆(骨盆带)和肩膀(肩胛带)的进行性肌无力,与编码-肌糖蛋白的SGCG基因突变有关。目前尚无治愈这种神经肌肉疾病的方法。

主要的基因治疗方向有四种:

在这项研究中,Isabelle Richard的团队:证明了全身基因疗法治疗的概念:表达缺乏的-肌聚糖的AAV8药物载体允许蛋白质在注射后的小鼠模型中在受治疗的肌肉中重新表达,

一、病毒导入剪裁后的Dystrophin基因。概括来说,就是利用不直接引起人类疾病,免疫原性较小的腺相关病毒(Adeno-Associated Virus,AAV)为载体,导入人工剪裁的,去除大部分杆状区序列和羧基端序列的minidystrophin基因。AAV具有多达上百种血清型,广泛用于多种疾病的基因治疗,针对肌营养不良,选用对肌肉细胞有亲和性的血清型(AAV-1,AAV-2等)经过基因工程重组后作为载体,转载入约4Kb minidystrophin序列。在mdx小鼠(公认的DMD动物模型)中取得良好治疗效果后[15],在美国进行了I期临床试验,共对6名DMD患儿行一侧肢体超声引导下肌内注射,观察24个月,主要验证安全性,结果未发现严重不良反应。[16]这一基因治疗方法的优点在于,无论DMD基因缺陷为何种类型,均可通过导入外源替代基因恢复或部分恢复功能。主要缺点则包括,1、病毒载体存在一定风险,如自身复制、免疫激活、插入染色体致突变、致癌等,如需通过循环系统全身注射,需要相当大的病毒载量,风险更高;2、病毒载体导入基因表达不稳定,并随时间快速递减,不能持续稳定表达;3、AAV病毒载量有限,无法携带完整Dystrophin mRNA,经剪裁的minidystrophin虽可替代大部分功能,但仍会遗留轻的临床症状。北京协和医院神经科戴毅

确定有效治疗剂量:测试三种不同剂量。药物载体以最高剂量恢复,几乎完全表达缺陷型SGCG基因。研究人员观察到,最低剂量校正肌纤维的比例小于5%,中间剂量为25%至75%,最高剂量为75%至100%(见图)

二、外显子跳跃(Exon Skipping)。正是由于包含24个重复序列的杆状区去除部分仍可保存大部分蛋白功能,而在前mRNA剪切过程中,可利用反义寡核苷酸链跳过相应外显子区域,使由缺失打乱的读码框恢复正常,获得裁短的部分dystrophin蛋白,承担大部分功能。导致DMD最常见的突变是外显子45至52之间的缺失突变[17],而外显子51的起始部分三核苷酸密码子并不完整,需要与外显子50最后部分相组合,因此保留外显子51而其前方外显子缺失会导致读码框移位,而外显子52的起始部分则为完整密码子。利用反义寡核苷酸链跳过外显子51的外显子,就可恢复读码框。针对外显子51跳跃已有两种生物制剂PRO051和AVI-4658进入临床试验阶段。PRO051临床试验在荷兰完成,共对4名基因突变类型适合外显子51跳跃治疗的DMD患者进行胫前肌局部注射PRO051治疗。28天后肌肉活检发现跳过外显子51的部分Dystrophin在所有病人均有表达,dystrophin免疫荧光染色阳性肌纤维所占比例达到64%-97%,而患者此前数年的肌肉活检几乎未见dystrophin免疫荧光染色纤维,所治疗肌肉的dystrophin含量约占正常肌肉的17%-35%,整个治疗过程中无明显不良反应。[18]AVI-4658临床试验在英国完成,7名适合外显子51跳跃治疗的患者进行了一侧趾短伸肌(Extensor Digitorum Brevis)局部注射治疗,对侧趾短伸肌注射生理盐水对照,3-4周后行肌活检,治疗侧肌肉dystrophin蛋白含量约占正常人的26.4%,对照侧则为17%,结果具有统计学意义,治疗过程中安全性良好。[19]该方法的优点是无需特殊载体与辅助用药,直接注射生物制剂;致癌、免疫激活等副作用相对少,安全性良好。主要缺点是1、只能针对特定基因缺陷类型治疗,对病人选择严格;2、寡核苷酸链进入细胞膜能力有限,效率较低,特别是全身治疗,如何更好地进入目标组织等问题仍有待解决;3、寡核苷酸链仍可能有免疫原性。

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